当地时间2024年5月31日～6月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于芝加哥盛大召开。本次ASCO年会上，Dato-DXd（德达博妥单抗/DS-1062）作为TROP2 ADC（抗体偶联药物）代表性药物之一，公布多项肺癌领域的研究数据，TROPION-PanTumor02研究[1]证实Dato-DXd用于中国晚期经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有和Ⅲ期注册研究TROPION-Lung01一致的疗效和安全性，且非鳞患者获益更优；TROPION-Lung02研究[2]则进一步展现了Dato-DXd联合疗法在NSCLC一线治疗中的治疗潜力。

　　值此学术盛会圆满落幕之际，本报特邀重庆大学附属肿瘤医院李咏生教授解读Dato-DXd肺癌领域的最新研究结果，展望未来应用前景，指导临床实践。

　　李咏生 教授

　　破解耐药困局，Dato-DXd将为中国晚期经治非磷NSCLC患者带来新选择

　　近年来，靶向治疗和免疫治疗分别有效改善了伴和不伴可靶向基因组改变（AGA）的晚期NSCLC患者的预后，然而耐药和疾病进展问题仍不可避免。对于晚期NSCLC患者的二线及后线治疗而言，化疗等治疗手段的疗效仍有限，且患者耐受性不佳，临床仍亟需更为有效和安全的治疗策略以进一步改善生存和生活质量。

　　新靶点、新疗法的探索始终是抗肿瘤治疗领域的重要方向。既往研究显示，64%～75%的NSCLC患者存在TROP2高表达，且其与患者生存期缩短及不良预后密切相关[3]。近年来，Dato-DXd，SKB264和戈沙妥珠单抗（SG）等一众在研TROP2 ADC不断更新研究数据，为晚期经治NSCLC患者带来新希望。其中，Dato-DXd凭借TROPION-Lung01研究力证其给晚期经治NSCLC患者（尤其是非鳞癌）带来显著生存获益，成为目前肺癌领域首个且唯一取得全球Ⅲ期临床试验主要研究终点阳性结果的ADC药物。近日，TROPION-Lung01研究更新结果提示，Dato-DXd单药对比多西他赛用于晚期经治非鳞NSCLC患者具有临床意义的总生存（OS）改善[4]。基于该研究突破性成果，目前美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟药品管理局（EMA）已受理Dato-DXd单药用于晚期经治非鳞NSCLC的上市许可申请，Dato-DXd有望为晚期经治NSCLC患者带来更为有效的新型治疗策略。

　　聚焦于中国人群，本次ASCO大会公布的TROPION-PanTumor02[1]研究NSCLC队列的结果进一步验证了Dato-DXd单药在中国经治晚期或转移性NSCLC患者中疗效和安全性。研究主要终点为根据RECIST v1.1经独立中心评估（ICR）评估确认的ORR。NSCLC队列共入组40例患者，5例患者伴AGA，在对应的免疫治疗和靶向治疗以外，所有患者均接受过含铂化疗。

　　结果显示，截至2023年10月9日，中位随访时间8.1个月，经确认ORR达45.0%，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，疾病控制率（DCR）为85%，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月。非鳞癌亚组展现了更令人鼓舞的抗肿瘤活性和生存获益，其ORR高达56.5%，中位PFS长达9.6个月（图1、2）。安全性方面，该队列未观察到新的安全信号，且未出现药物相关间质性肺病（ILD），临床总体可控可耐受。

　　图1.TROPION-PanTumor02研究肿瘤应答结果

　　图2.TROPION-PanTumor02研究PFS结果

　　可以看到，TROPION-PanTumor02研究呈现了与全球、多中心大型Ⅲ期注册研究TROPION-Lung01研究一致性的预后改善，非鳞癌患者可能具有最大获益，验证了Dato-DXd对中国晚期经治NSCLC患者同样具有显著的疗效和良好的安全性，在夯实中国人群获益证据的同时，为晚期NSCLC后线治疗的临床实践带来更多参考。与此同时，我们也相信此次TROPION-PanTumor02研究结果的公布将为Dato-DXd未来在中国人群中后线治疗适应证的获批提供更多支撑，为广大晚期患者带来更多生存曙光。

　　无论PD-L1表达水平，Dato-DXd联合疗法一线治疗晚期NSCLC潜力初现

　　Dato-DXd在晚期NSCLC后线治疗上取得突破的同时，正向一线治疗积极迈进。作为ADC联合免疫治疗±铂类化疗一线治疗晚期NSCLC中报告的最大数据集，TROPION-Lung02研究于此次ASCO年会上公布最新结果。

　　TROPION-Lung02是一项全球性、开放性、六队列Ib期研究，旨在评估Dato-DXd（4 mg/kg或6 mg/kg）+帕博利珠单抗±化疗（卡铂或顺铂）方案在晚期无可靶向基因组改变NSCLC患者治疗中的安全性和有效性。本次报告更新Dato-DXd联合疗法用于一线治疗的安全性和有效性。研究设计中，通过免疫组化（22C3检测）将患者的PD-L1表达水平分为TPS＜1%、1%~49%或≥50%。研究主要终点是安全性和耐受性，次要终点为疗效等。

　　研究结果显示，共有96名患者分别接受了双药治疗（n=42）和三药治疗（n=54），两组患者中位年龄均为66岁，≥97%的患者为Ⅳ期。截至2023年10月31日，双药组和三药组的ORR分别为52%和56%（图3），双药组的中位PFS更优达11.1个月（图4）。

　　在不同PD-L1表达水平患者的肿瘤应答方面，无论PD-L1表达水平如何，双药或三药组均展现了可观的抗肿瘤活性（图3）。

　　图3.TROPION-Lung02研究不同PD-L1表达水平组疗效结果

　　图4.TROPION-Lung02研究PFS结果

　　基于Dato-DXd联合疗法在TROPION-Lung02研究中展现出的令人鼓舞的疗效，分别探索Dato-DXd联合帕博利珠单抗±化疗一线治疗PD-L1 TPS <50% 和PD-L1 TPS ≥50% 晚期NSCLC疗效和安全性的全球Ⅲ期TROPION-Lung07研究和TROPION-Lung08研究目前已在招募入组，相信此次ASCO年会上TROPION-Lung02研究更新数据的公布将为两大Ⅲ期临床研究的探索提供更多信心。期待未来研究数据的陆续公布，以更高级别的循证医学证据证实TROP2 ADC联合疗法在晚期NSCLC一线治疗中的临床应用价值。

　　可控可管理，Dato-DXd治疗晚期NSCLC临床总体安全性良好

　　在新型抗肿瘤治疗策略为患者带来显著疗效的同时，其药物安全性是临床医生关注的另一重要问题。作为TROP2 ADC代表性药物，Dato-DXd兼具着优化的抗体、稳定的特异性四肽可裂解连接子、高活性载药DXd以及经过疗效和安全性评估的药物抗体比（DAR）等独特优势，为其卓越疗效和良好安全性打下坚实基础，此次ASCO年会中公布的Dato-DXd相关研究亦再次证实了其高效低毒的应用特点。

　　TROPION-PanTumor02研究中，Dato-DXd治疗晚期经治NSCLC患者的≥3级不良事件（AE）发生率为57.5%，导致药物中断、减量或停止用药的发生率分别为37.5%、20%和10%，且未发生药物相关死亡事件。最常见的AE为恶心、口腔炎和贫血，主要为1-2级，患者总体耐受性良好[1]。TROPION-Lung02研究中，Dato-DXd在双药组和三药组在任何等级治疗期间不良事件（TEAE）发生率方面未见显著差异，两组最常见的TEAE为口腔炎（多为1~2级）、恶心、贫血、便秘和食欲减退[2]。

　　此次ASCO年会中Dato-DXd的众多研究成果在证实其为晚期肺癌患者带来显著疗效获益的同时，临床安全性良好，未来将为晚期肺癌治疗策略的优化选择带来更多信心。期待未来有更多疗效更优、安全可控的新型抗肿瘤药物早日获批，实现临床可及高倍配资，造福广大肿瘤患者。